canlılar üzerindeki mutasyonlar

DOĞADAKİ MUTASYONLAR

Simdi bu konumuzda aslında bilimde net olan ve tanımı gereği;zararlı bir yapıya sahip olan mutasyonlar üzerinde durmaya çalışacağım;ilk önce mutasyon nedir başlığı altında tanım yapmak gerekirse;mutasyon;canlıların genetik şifre tablolarında ki bozulmalar yada ani değişmelerdir.bu tamamen (X ışını, radyasyon  ultraviyole, bazı ilaç ve kimyasal maddeler(bozucu etmen), ani sıcaklık faktörü) ile mümkün olabilmektedir.


Frederick S. Hulse, The Human Species, New York: Random House,, s. 61-62 adlı kitapta şöyle belirtilmektedir;
Mutasyonlar rastgele meydana gelirler. Yüksek komplekslikteki sistemlerin bileşiminde ve işleyişindeki herhangi bir değişiklik bu sistemin işleyişini geliştirmeyecektir ve bu nedenle mutasyonların büyük kısmı dezavantajlıdır. Bir organizma ve çevre arasında çok hassas bir denge vardır ve bir mutasyon bu dengeyi kolaylıkla bozabilir. Bir insan aynı şekilde frenin veya gaz pedalının pozisyonunu rastgele değiştirerek bir arabanın işleyişinin gelişmesini de bekleyebilir

Şimdi bu tanım doğrultusunda mutasyonik etmenin nasıl bir yapıya sahip olduğunu açıklamaya çalışalım;Şimdi bilindiği gibi canlıların dna genomundaki genetik şifre modülleri çift sarmal halinde helezonik bir yapıya sahiptirler.Bunu daha önce protein sentezi konusunda açıklamıştım.Şimdi dna nın  uzerine yukarıda saydığımız genetik materyali bozucu etmenleri verdiğimiz zaman doğada canlı materyali üzerinde bir çok bozukluklar meydana gelecektir.Şimdi bu mutasyonel faaliyetleri bir bir bilimin ışığında açıklamaya çalışalım arkadaşlar.

Mutasyona sebep olan radyoaktivite yada kimyasal bozucu etmenler;X ışını yada mor ötesi genetik tabloyu etki edici bir suru faktorun insan yada canlı organizmasında ne tür bozukluklara sebebiyet verdiğini bilimin raporunda şöyle sıralanmaktadır; (kanser,tek gen bozuklukları,otozomal resesif hastalıklar(orak hücre anemisi) thalasemi (Akdeniz anemisi)a-thalesemi,b-thalesemi,Tay-sachs hastalığı,fenilketonöri hastalığı,hemofili,hemofili-A,hemofili-B,kistik fibrozis,Otozomal dominant hastalıklar,(huntington hastalığı),nörofibramatozis,Çok faktörlü(multigenik) bozukluklar,hipertansiyon,manik depresyon,diabetus melletus, İnsülin Bağımlı Diabetus Mellitus (NIDDM), İnsülin Bağımsız Diabetus Mellitus (NIDDM), MİTOKONDRİYEL MUTASYONLAR,kromozom bozuklukları,somatik hücre gen bozuklukları,)

Şimdi bunları kaynaklarıyla beraber birbir resimler üzerinde açıklamaya çalışacağım;ve görüceksiniz ki; mutasyon ‘un hiç de öyle sağlıklı bir bireyin komplex ani değişimlerle başka bir bireye yada organele dönüşemeyeceğini anlayacaksınız.Şimdi bu yazımız biraz uzun olacak arkadaşlar;tek bir seferde okumak yerine sindire sindire okumanızı tavsiye ediyorum.kanser den başlıyalım ve kısa kısa açıklamaya çalışalım;

KANSER HÜCRELERİ

Kanser hücreleri bildiğiniz gibi;organizmadan bağımsız olarak büyüyen tümör gurupları olarak görülmektedir.bilimde ki tanımıyla şöyle söylenebilir kanser tanımında;   Organizmada meydana gelen ve hücreleri kontrolsüz büyüyen kötü huylu tümörlere verilen genel addır.Kanser hücreleri genetik kombineden bağımsız olarak çalışan ve bağımsız olduğu bölgelerde hızla çoğalarak başka bozuklukları da tetikleyici bir unsura sahiptir.Şimdi o zaman şöyle diye biliriz.

Kanserler, malignant (kötü huylu) tümörlerdir; yani benign (iyi huylu) tümörlerin aksine başka dokulara sızma ve yayılma (metastaz) özelliği gösterir.Peki iyi ama neden böyle kanser hücreleri sürekli bölünür;buna bir açılım getirmek gerekirse;şöyle diye biliriz;

Vücuttaki tüm organlar (örneğin deri, akciğer, meme, barsak ve mide) hücrelerden oluşur. Genellikle hücreler bölünür ve yarayı onaracak ya da ölen hücrenin yerine geçecek yeni hücreler üretir. Buna karşılık, hücreler çok fazla yeni hücre ürettiğinde, tümörler oluşur. Tümörler selim (benign; kanseröz olmayan) ya da habis (malign; kanseröz) olabilir. Çevresel etmenler (örn. tütün, kimyasal madde), kalıtımsal etmenler ya da bağışıklık sisteminde değişiklik ya da hormonal etkiler gibi diğer etmenler habis hücrelerin oluşmasına neden olur. Kanser hücreleri habis tümörden ayrılabilir ve yeni tümörler oluşturmak üzere vücudun diğer bölümlerine yayılabilir (metastaz).

Bir başka bilimsel açıklamasıyla;organizma genelinde, normal hücreler diğer hücrelere yapışarak ilişkilerini devam ettirirler. Bu yapışma (adhezyon)noktalarında hücrelerde elektronca yoğun bir plak oluşur. Bununla birlikte, hücrelerin ameboid uzantılarında yavaşlama ve durma görülür. Bu olaya kontak inhibisyon denir. Bu şekilde, hücre bölünmesi kontrol edilir. Deneysel olarak, normal hücreler bir kültür ortamında kendilerine sağlanan ortam şartları ne kadar iyi olursa olsun kontak inhibisyon nedeniyle tek tabaka oluşturduktan sonra daha fazla çoğalmazlar. Çünkü,bölünme sınırlı sayıda olur. Fakat, kanser hücreleri sürekli çoğalarak birkaç tabakalı düzensiz kitleler oluştururlar. Bu da kanser hücrelerinde kontak inhibisyon kaybı olduğunu göstermektedir.(bilgi için; National Cancer Institute Cancer Information Service 800/4-CANCER 800/332-8615 (TTY) ya da www.nci.nih.gov
American Cancer Society 800/ACS-2345 ya da www.cancer.org

Oncolink University of Pennsylvania Cancer Center 800/789-PENN ya da www.oncolink.upenn.edu)

Gördüğünüz gibi kanserin biyolojik olarak canlı mekanizmasında ayırıcı bir etmen ve buna baglı genomatik şifrede bozulmalarla farklılaşması ve organeller arasında hızla buyumesini mutasyonel bir etmen olarak gorulur ve buna bağlı olarak tanımlayıcı faktor dahilinde;kanserin bozulma reaksiyonlarını tetikleyici bir sebebiyet teşkil ettiğini çok rahatlıkla anlayabiliyoruz.Şimdi geçelim tek gen bozukluklarına;

TEK GEN BOZUKLUKLARI

Baştada dediğimiz gibi çok çeşitli mutasyonlar,genetik kombinede bozukluklara yol açacığını biliyoruz (kaynak: [P.C. Champe – R.A.Harvey] [BİYOKİMYA, 2. Baskı, Nobel Tıp Kitabevi 1997] [p:401-419]

Tek gen bozuklukları bireyin dna sındaki genetik şifresinin hepsinde görülen bir bozulma yada bozukluğa sebep olan yerinin değişmesi değil,sadece belirli bir bölgesinde ihtiva gören;bozukluklardan kasıtlıdır.Cunku bu durum, Tek gen hastası ya da taşıyıcısı olan bireylerin bu durumlarını çocuklarına geçirme riski yüksektir. Preimplantasyon genetik tanı sayesinde embriyolar çiftte (ailede) hikayesi bulunan hastalıklar için taranır ve sağlıklı embriyolar seçilir. Günümüzde bu yöntem beta-talasemi, kistik fibroz gibi özellikle belirli toplumlarda yüksek sıklıkta görülen tek gen hastalıklarının embriyoda teşhisi için kullanılmaktadır.

Moleküler düzeyde tek gen bozuklukları sonucu moleküler dominant ya da resesif hastalıklar oluşabilir. Enzim eksikliklerinde genellikle resesif kalıtım görülür. Heterozigot resesif bir bozuklukta bir gen normal, bir gen bozuktur. Normal gen yeterli enzim üretimini sağlar, böylece klinik semptomlar ortaya çıkmaz. Bu nedenle resesif kalıtımda heterozigotlar genellikle “normal” kabul edilir. Buna karşın iki genin de bozuk olduğu homozigotlarda klinik semptomlar görülür. Resesif hastalıklara örnek olarak; Orak hücre anemisi, Talasemi a ve b, “Tay-Sacs” hastalığı, Fenilketonüri, Hemofili A ve B verilebilir.

Kaynaklar:
[P.C. Champe – R.A.Harvey] [BİYOKİMYA, 2. Baskı, Nobel Tıp Kitabevi 1997] [p:401-419]
2.    [István Raskó and C. Stephan Downes] [GENES IN MEDICINE, Chapmen&Hall 1995] [p: 173-280]

Buna bağlı olarak bir de şöyle bir olay var; Dominant kalıtım resesif kalıtımdan biraz daha farklıdır. Genellikel yapısal proteinlerdeki bozukluklar dominanttır. Fizyolojik yapıların bileşeni olan proteinlerin birisinde olan bir bozukluk veya eksiklik, diğer bileşenler normal olsa bile fonksiyonun bozulmasına neden olabilir. Böylece bir normal, bir bozuk gene sahip olan hetorozigotlarda da hastalık semptonları görülür. Bunlara örnek olarak “Huntington” hastalığı ve Nörofibromatozis verilebilir.
2000’den fazla sayıda tek gen bozuklukları bilinmektedir.

OTOZOMAL RESESİF HASTALIKLAR

ORAK HÜCRE ANEMİSİ

 İlk keşfedilen moleküler hastalıktır. Globin geninde meydana gelen nokta mutasyonu sonucu oluşan ciddi bir rahatsızlıktır.

İlk defa 1904 yılında ortaya çıkmıştır. Genellikle Batı ve Orta Afrikalı insanlarda meydana gelir. Eritrositler normal bikonkav disk şekli yerine karakteristik orak şekli alırlar ve hareketsizdirler. Bu değişik form anemiye, periferal damar tıkanıklığına, ara sıra acı veren krizlere ve bazen de kalp krizi nedenli ölüme neden olur.Burada ki beta zinciri geninde 6 numaralı aminoasitin kodonlarına ait bölgede tek gen mutasyonuna bağlı olarak glutamik asit (Monosodyum glutamat glutamik asidin bir tuzudur. Glutamik asit proteinleri oluşturan 20 amino asitten birisidir. Besinsel açıdan bakıldığında elzem olmayan bir amino asittir, yani vücudumuzda sentezlenebilir.) yerine valin sentez edilir. Bundan sebep,Eritrosit yani alyuvar merkezlerinde oraklaşmaya neden olmaktadır.

Hemoglobinlerde tek aminoasit değişikliği –valin yerine glutamin geçmesi- sonucu anormal formlu hemoglobinler oluşur.
Bu amino asit değişikliği b globin zincirinin 6. halkasında gerçekleşir. Hemoglobinin anormal formu (Hbs) kırmızı kan hücrelerinin anormal form oluşturmasına neden olur. Bunun nedeni moleküllerin düşük O2 tansiyonuda polimerize olmalarıdır.

Heterozigot olana taşıyıcılar biri mutant, diğeri normal olan hemoglobin geni taşırlar. Afrika’da bazı bölgelerde toplumun %30’u taşıyıcıdır. Bunların soylarından olan homozigotların hastalıkları ölümcüldür.

Heterozigot taşıyıcılar sıtmaya yakalanmazlar. Çünkü sıtma parazitleri anormal hemoglobinli eritrositlerden kaynaklanan çevresel şertlara dayanıksızdırlar.

Ne yazık ki Moleküler Biyoloji bu hastalığın oluş mekanizmasını bilmekle beraber, tedavi amaçlı bir şey geliştirememiştir. Fakat tedavi amaçlı girişimler halen devam etmektedir.

THALASEMİ (Akdeniz Anemisi)

Bu genetik bozukluklar büyük oranda globin proteini sentezindeki büyük arızalardan kaynaklanmaktadır. Bu bir globin proteinin yada tüm globin proteinlerinin sentezlenememesi ya da az miktarda globin proteininin sentezlenmesine yol açar. Buna bağlı olarak eritrositer etkisiz ve hareketsiz hale gelir. Bu bozukluklar ilk kez Akdenizli toplumlarda keşfedilmiştir. Daha sonraları Afrikalı ve Asyalı toplumlarda da görülmüştür.

Tıpkı “orak hücre anemisinde” olduğu gibi Talasemilerde de heterozigotlar sıtma parazitlerine karşı pozitif seleksiyona uğramıştır.

Talasemiler belki de genetik hastalıklar arasında tüm moleküler patoloji bilgisinin gen haritalama yöntemi ile elde edildiği en iyi örnektir. Akdenizli ülkelerde yaklaşık 25.000 çocuk her yıl talasemili olarak doğuyor. Modern tıp sayesinde bu çocuklar büşük miktarda kan nakli ile canlı tutulabiliyor. Fakat kan naklinden kaynaklanan büyük demir girdisi nedeniyle bu çocuklar sağlıksız bir şekilde hayatlarını devam ettiriyorlar.
a ve b globin genlerinin fonksiyon bozukluğu sonucu a veya a veya b thalasemiler oluşur.

a Thalasemi:
a globin genleri delesyona uğramıştır.

a globin gen organizasyonu şöyledir. 2 tane aynı özelliket a-globin geni ve iki tane yaklaşık olarak homolog pseudogen a globin gen demetini oluşturur. Bu genler nispeten dah sık krossing-over yapar. (eşit olmayan crossing-over) 3 a globin gende (16. kromozom üzerinde bulunan) eşit olmayan crossing-over in ters ürünleri bazı non-semptomatik (belirti göstermeyen) durumlarda bulunabilir. DNA dizi analizlerinde a- thalassemi’ye neden olan delesyonların-sık tekrarlanan delesyon hatları ve buna eşdeğer sık tekrarlanan rekombinasyon bölgeleri- olduğu görülmüştür. Bu bölgelerde sık tekrarlanan Alu sekansları bulunmuştur.

a -Talasemilerin az bir kısmı delesyon değil de nokta mutasyonu nedenlidir. Örneğin Frameshift mutasyonda stop kodonda nokta mutasyonları nedeni ile diğer stop kodonlara ulaşıncaya  kadar protein sentezi devam eder. Sonuçta fonksiyonsuz a-homoglobin oluşur.

Kaynak:

[István Raskó and C. Stephan Downes] [GENES IN MEDICINE, Chapmen&Hall 1995] [p: 173-280]

“TAY-SACHS” HASTALIĞI

oturamama, anormal irkilmeler, koordinasyon bozukluğu gibi bozulmalara neden olan bu hastalık; En iyi bilinen ve en yaygın olan kalıtsal hastalıklardan biridir. Batı Avrupa’daki Yahudileri ve deniz aşırı torunlarını etkileyen bir hastalıktır. Nadir olarak diğer ırkları (Fransız, Kanadalı gibi) da etkiler.

Bu bir lipit depolama hastalığıdır. (Gm2 gangliosidleri ganglion hücrelerinde birikir) Resesif kalıtılır. “Tay Sachs” hastalıklı bebekler doğdukları zaman gayet sağlıklı görünüştedirler. Doğumdan yaklaşık 6 ay sonra semptomlar görülmeye başlar. Bu semptomlar:

     Sese karış abartılı ürkme yanıtı

     Kavrama kabiliyetinde azalma

     Körlük gibi belirtilerdir.

Musevi halkı arasında 3900 kişide 1 bu hastalık görülür. Ve 30 yetişkinden biri ( toplumun %2-4’ü) “Tay-Sachs” taşıyıcısıdır.

Bu hastalığı taşıyan çocuklar 3-5 yaşları arasında ölür.

Bu hastalığın moleküler temeli HEXA genindeki bir mutasyona dayanır. HEXA geni (Fig.1-1) 15q 23-24 kromozom bölgesini üzerinde yer alır. Yaklaşık 35 kb uzunluktadır. 14 exon içerir.

Bu gen glikolipitlerin sentezlenmesinde düzenleyici olan a-hexosamidaz enzimini kodlar. (2)

Hexosaminidaz enzimi a ve b olmak üzere iki zincirden oluşur. b zincirinin sentezinden sorumlu gen HEXB’dir. Bu gende gerçekleşen bir mutasyon sonucu da “Sandhof Hastalığı” oluşur.




Tay-sachs Hastalığı; HEXA geni (Bu şekil “GENES IN MEDICINE, Chapmen&Hall 1995” kitabından alınmıştır)

FENİLKETONÜRİ HASTALIĞI

Fenilketonüri en yaygın kalıtılan metabolik hastalıklardan biridir. Avrupa’da 10.000 doğumda bir görülür. İlk defa 1934 yılında Norveçli bilim adamı Folling tarafından kanda ve idrarda yüksek seviyede fenil pürivik asidin bulunması ve geri zekalılığa yol açması ile tanımlanmıştır.

Anne ve babasında hastalık yapmayan bozuk genleri alan bir çocuk fenilketonüri hastalığı ile doğmaktadır. Anne ve babanın taşıyıcı olması halinde bu çiftin her çocuğunda görülme ihtimali % 25 dir. Fenilketonüri, toplumumuzda hala yeterince bilinmemekte ve tedavi edilmediği taktirde çocuğun ömür boyu özürlü kalmasına sebep olmaktadır.

Bu bir fenilalanin hidroksilaz enzimi eksikliğidir. Bu enzim karaciğerde fenil alaninin tirozine çevrilmesi için gereklidir. Bu eksiklik fenil alaninin ve bozuk ürünlerinin yüksek dozda sirkülasyonuna neden olur. Bozuk ürünler fenilprüvik asit, fenil asetik asit ve fenil laktik asit olabilir. Bu ürünlerin nasıl zihinsel hasara yol açtığı belli değildir.

Bu enzimin sentezinden 12. kromozomun üzerinde bulunan (12q 24.1 bölgesinde) PAH geni sorumludur. Bu gen 90 kb uzunluğundadır ve 13 exon içerir. Bu genden 2400 nükleotidlik m RNA sentezlenir. PAH geni eksikliği nedeniyle fenilalanin hidroksilaz sentezlenemez ve hastalık oluşur.
Fenilketonüri mutant homozigotlarda ortaya çıkar. Yani resesif bir hastalıktır. Tüm allellerde splice junetion G (guanin). A (adenin)’e dönüşür.



PAH geni (Bu şekil “GENES IN MEDICINE, Chapmen&Hall 1995” kitabından alınmıştır)

Bu hastalık daha çok Norveç ve İskoçya’da görülür. Ayrıca Yemenli Musevilerde de görülür. Fakat genellikle bunlarda PAH geni içerisinde exon 3’de büyük bir delesyon söz konusudur.

PAH geni sadece karaciğerde exprese olabilir. Bu nedenle doğum öncesi tanı için (bu bölge için) DNA klonlanması mümkün değildir. Fakat bazı gelişmiş ülkelerde Guthric testi ile doğum öncesi tanı yapılabiliyor. Bu test fenil pravik asit miktarına bakıyor.

Fenilketonüri hastaları sonradan, düşük fenilalanin diyeti ile tedavi edilebilmektedir. Hemen hemen normal bir yaşam sürebilirler.
Günümüzde sentetik oligonükleotidler ve PCR kullanarak fenilketonüri taşıyıcıları %95 oranında tespit edilebilmektedirler.
Ayrıca in vitro gen transferi denemeleri de PKÜ hastalığını tedavi etmede gen değişimi terapisinin mümkün olacağını göstermiştir.

HEMOFİLİ


Kalıtımla geçen, kan pıhtılaşmaması ve benzeri semptomları gösteren X’e bağlı hastalıklardır (bilgi için; [István Raskó and C. Stephan Downes] [GENES IN MEDICINE, Chapmen&Hall 1995] [p: 173-280])

Trombinin (bir fibrinojen) fibrine dönüşmesi ile sonuçlanan protease reaksiyonu için pek çok sayıda kan faktörüne ihtiyaç vardır. Fakat faktör 8 ve arkadaşı faktör 9 dışındaki genler otozomal genlerdir ve bu nedenle bunların homozigot mutantlarına oldukça az rastlanır.
X’e bağlı hemofililer diğer ölümcül X’e bağlı hastalıklar gibi heterojen bir genetik değişiklik koleksiyonu sergilerler. Yeni mutasyonlar toplumda sürekli olarak baş göstermektedir. Bu da bu hastalığın tedavisiz öldürücü olmasına rağmen niye sabit bir frekansta olduğunu kanıtlar.

HEMOFİLİ A:

Pıhtılaşma faktörü 8’in eksikliğinden dolayı ortaya çıkar. Bu en yaygın pıhtılaşma hastalığıdır. Yeni doğan erkeklerde 7000-10000 de bir görülür. Faktör 8 geni Xq28 kromozom bölgesinde bulunur. 2332 amino asitlik bir glikoproteini kodlar. Bu glikoprotein kan pıhtılaşma prosesinde bir kofaktör olarak otozomal faktör 10’un protease faktör 9 tarafından aktivasyonu için çalışır. Faktör 8 186 kb’lık bir gendir. X kromozomunun %0,1’ini kaplar.
Bu faktör 8 geninde gerçekleşen bir mutasyon sonucu Hemofili A oluşur.

HEMOFİLİ B:

Pıhtılaşma faktörü 9’da oluşan bir hasar soncu görülen X’e bağlı hastalıktır. Hemofili A’dan daha az rastlanır. 150000 de bir görülür.(2) Bu hastalık Kraliçe viktonya’nın torunlarında bulunmuştur. Bu nedenle bazen Royal hemofili olarak da anılır.

Faktör 9 protease olayı için gerekli bir prekursördür. Aktivitesi için faktör 8’e bağlanır ve Faktör 10’u aktive edebilir. Faktör 9 geni 8 exonlu, 7 intronlu, 34 kb uzunluğunda bir gendir. Faktör 9 proteini 415 amino asit içerir.
Hemofili A ve B’ye indirek metotlarla tanı konulabilir. 2 RFLP bileşimi (Taq I ve Dde I polimorfikleri) aileler hakkında %60 oranında bilgi verebilir.

KİSTİK FİBROZİS

Kistik fibrozis beyaz ırkın en sık rastlanılan ölümcül hastalığıdır. Kistik fibrozis transmembran ileti regulasyonu (KFTR) genindeki mutasyon sonucu oluşur ve otozomal resessif geçiş gösterir. Bugüne kadar hastalığa yol açan 750�den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Kistik fibrozisin sıklığı çeşitli etnik gruplarda büyük değişkenlikler göstermektedir. Hastalığın sıklığı beyaz ırkta 1/2500-1/3500 iken Afrika kökenli Amerikalılarda 1/17000 civarındadır . Ülkemizdeki gerçek sıklığı bilinmemektedir bu değerin Güney Avrupa�da olduğu gibi 1/2000-4000 civarında olduğu varsayılırsa ülkemizde 20000-40000 civarında kistik fibrozisli hasta olması gerekmektedir. Ancak ülkemizde değişik merkezlerde izlenmekte olan kistik fibrozisli hastaların sayısı ancak 1000-1500 kadardır. Türkiye�de özellikle erken çocukluk döneminde ishal ve alt solunum yolu enfeksiyonlara bağlı ölüm hızlarının yüksekliği göz önüne alındığında kistik fibrozisli hastaların bir kısmının tanı almadan bu dönemde kaybedildiği ileri sürülebilir.

Hastalığın ortalama yaşam süresi 1940-1950�li yıllar arasında yaklaşık beş yıl iken, 1950�li yıllardan itibaren çeşitli tedavi yöntemlerinin kullanılması ile birlikte ortalama yaşam süresi 31 yaşa kadar uzatılmıştır Ülkemizde değişik merkezlerde izlenmekte olan kistik fibrozisli hastaların klinik ve laboratuar özelliklerinin sunulduğu çeşitli araştırmalar yayınlanmıştır . Bu çalışmada biz ayrıca kliniğimizde izlenmekte olan 60 kistik fibrozisli hastanın tedavi yaklaşımlarını sunarak literatür eşliğinde tartışmayı amaçladık.

KAYNAKLAR; Knowles MR, Friedman KJ, Silverman LM. Genetics, Diagnosis and Clinical Phenotype In: Yankaskas JR, Knowles MR. eds. Cystic fibrosis in adults. New York: Lippincott-Raven 1999;27-42
Davis PB. Clinical pathophysiology and manifestations of lung disease. In: Yankaskas JR, Knowles MR. eds. Cystic fibrosis in adults New York :Lippincott-Raven 1999;45-67

Bir başka deyişle;
Kistik fibrozis (LF) en yaygın tek mutant gen nedenli hastalıktır. Kuzey Avrupa’da ve Amerika’da 1/1600 oranında görülür. 1/20 oranında da taşıyıcısı vardır.(3) Bu hastalığa siyahlarda ve doğulu ülkelerde daha az rastlanır.
Kistik Fibrozis epitel hücrelerin hastalığıdır. Anormal yoğunluktaki salgılar nedeniyle ortaya çıkmaktadır. Pankreas yetersizliği, terin fazla tuz içermesi, fazla yapışkan bronşal mukus ve kronik akciğer hastalıklarına neden olur.
Kistik fibrozis hastası olan erkekler genellikle steril, bayanlar ise steril değildir.(3) Fakat üretkenlikleri azdır. Ciddi hastalar ise genellikle akciğer hastalıkları nedeniyle 30 yaşından önce ölürler. Daha yumuşak görülen hastalık durumlarında ise kısırlıktan başka problem yaşanmaz.
Sağlıklı epitelyan hücrelerden, hücre membranından dışarı klorid iyonlarının bir artık ürünü olan siklik AMP verilir. Fakat bu CF (Mutant) epitellerde gerçekleşmez.(2)
En yaygın CF mutantlarında görülen arıza 10. exonda bulunan 3 baz çiftlik bir delesyondur. 508. kodonda görülür. (%70 oranında görülen arıza) DF 508 mutasyon olarak adlandırılır.
Not: CF geni (CFTR) 7q 31 kromozom bölgesinde bulunur.
Bu DF 508 mutasyonundan başka 20 mutasyon daha söz konusudur.
CF’nin doğum öncesi tanısı ve taşıyıcıların tespiti PCR temelli metodlarla yapılabilmektedir.

OTOZOMAL DOMİNANT HASTALIKLAR
“HUNTİNGTON” HASTALIĞI:

“Huntington” Hastalığı genellikle 30-40 yaşları arasında belirtileri ortaya çıkan otozomal dominant bir rahatsızlıktır.
İlk belirtileri genellikle duygusal rahatsızlıklardır ve ilerleyen çılgınlık seviyesindeki hareketlerle devam eder. Genellikle semptomlar ortaya çıktıktan 4 ila 20 yıl içerisinde ölüm görülür.
Huntington hastalığı belirtileri geç çıkması nedeniyle generasyonlar boyunca aktarılabilir. Ayrıca bu belirtilerin geç çıkması genetik danışmayı da güçleştirmektedir.
Bu HD geni 4. kromozomun kısa kolu üzerinde (4 p 16.3 kromozom bölgesinde) bulunur. Semptom görülmeyen bireylerin bu bölgede bu geni taşıyıp taşımadığı problar kullanılarak ve rekombinant DNA teknolojisi ile teşhis edilebilmektedir.
Fakat bu tür girişimde bulunan kişilerin sayısı oldukça az. Hastaların sadece yarısı bunu öğrenmek istiyor.

Kaynak: [James J. Nora, F. Clarke Fraser] [MEDICAL GENETICS, third edition, Lea&Febiger 1989]

NÖROFİBROMATOZİS:

Bu gen 17 q 22-12 kromozom bölgesinde lokalizedir.
Genel olarak değişken belirtiler gösterir. %10 oranında zihinsel zayıflık görülür. Genellikle yumuşak başlı bir hastalıktır. Fakat bazen ciddi durumlar gösterebilir.
Hastaların %75’inde deride 1,5 cm veya üzerinde 6 veya daha fazla lekeler görülür. Deri altında sinirler boyunca (%3-15 i kötü huylu olabilen) tümörler görülür. Çeşitli göz kısımlarında, sinir sisteminde (beyin, omurga gibi), kas sisteminde çeşitli tümörler görülebilir. Nadiren hipertansiyon, kalp nörofibroması, bazen de böbrek, karın ve dil nörofibroması görülebilir.
1/4000 olasılıkla ortaya çıkar. Yaklaşık olarak hastaların %50’sinde yeni mutasyonlar görülür.
Tümör baskısından cerrahi olarak kurtulma ve ardından gelen bakım ile tedavi edilir.

ÇOK FAKTÖRLÜ (MULTİGENİK) BOZUKLUKLAR:

Birden fazla genin ve çevresel faktörlerin etkili olduğu hastalıklardır. Örneğin “diabetus melitus” “hipertansiyon” ve “manik depresyon” çok faktörlü hastalıklardır. (Bunlarda kalıtım şekli Mendel yasalarına uymaz) Kişinin kendisine özgü genetik yapısı hastalığın ortaya çıkışını ve şiddetini belirler çok faktörlü bozukluklar daha çok aile içi yakın bireylerde görülür. Yani hastanın yakınlarında da aynı hastalığın çıkması olasılığı yüksektir. Ayrıca bu konuda genetik yapısı birbirleri ile özdeş olan tek yumurta ikizlerinde, genetik yapısının bir kısmı özdeş olan çift yumurta ikizlerine oranla daha çok benzerlik görülür.
Çok faktörlü (multigenik) hastalıklara birkaç örnek:
Atherosclerosis
Hiertansiyon
Kalp Büyümesi
Psikiyatik bozukluklar
Manik Depresyon
Şizofreni
Diabetes mellitus

A-) HİPERTANSİYON:

Hipertansiyon kalp krizi için büyük bir risk kaynağıdır.
Yapılan çalışmalar, hipertansiyonun %12-35 arasında kalıtılabildiğini göstermiştir. Bu özellik açıkça çok faktörlüdür.
Yüksek tansiyona neden olana ve çevresel faktörler ile etkilenen ürünleri bulunan pek çok gen vardır.
RFLP ve PCR analizlerine göre bazı bilgiler genetik faktörler göz önünde bulundurularak elde edilmiştir.
En çok çalışılan konu renin-angiotensin sistemidir. Bu sistem kan basıncının düzenlenmesinde önemli rol oynar. Bu angiotensinogen geni (AGT) kromozom 1q 42-43’te haritalanır. (Fig.2-1) 5 exon içerir. 452 aminoasitlik angiotension proteinini sentezler. Bu plazma angiotensinogen proteinin seviyesi hipertansiyonlularda daha yüksektir. Buna bağlı olarak onların çocuklarında da daha yüksektir.

Fig. 2-1. AGT geni (Bu şekil “GENES IN MEDICINE Chapman&Hall 1995” ten alınmıştır)

AGT geninin moleküler analizlerinde hipertansiyonlularda bu gende 15 farklı nokta mutasyonu olduğu keşfedilmiştir.
Threonine 174 - methionine değişmiş yada
Methionine235 - threonine’e değişmiştir.
İnsan renin geni de klonlanmıştır. 25 kb uzunluğunda ve 1 q 32 kromozom bölgesinde bulunmaktadır. (Fig.2-2). Değişik araştırmalar sonucu renin geni RFLP ve yüksek kan basıncı arasında bir ilişki olduğu bulunmuştur. Renin seviyesi normal olan pek çok hipertansiyonlu hasta vardır. Renin seviyesi yüksek olan hastaların, renin seviyesi düşük olan hastalara göre kalp krizi geçirme riskleri daha yüksektir. Renin seviyesiin hipertansiyonu nasıl etkilediği şu anda açık değildir.



Fig. 2-2. REN 1 (renin) geni (“GENES IN MEDICINE Chapman&Hall 1995” den alınmıştır)

Buna benzer pek çok değişik faktörün hipertansiyon üzerinde etkisi vardır. Hipertansiyon çok genli bir sistemdir.
Bu faktörler arasında dipeptidyl carboxy peptidase enzimi, iyon pompaları, transporterler, vazoaktif peptitler, faktör kontrol genleri transkripsiyonu tuz değişimine göre cevap verir. Kırmızı kan hücrelerindeki Li+ ve Na+ iyonlarının yüksek seviyesi de hipertansiyona bağlıdır.
Hipertansiyon ile alakası olan diğer genler de araştırılmaktadır. Belki de ileride hipertansiyonun kompleksliliği anlaşılacaktır.


MANİK DEPRESYON

Manik depresyon belki de 1-2 milyon Amerikaliyı etkileyen bir zihin karmaşasıdır.
11. kromozomun kısa kolu ucundaki (11 p 15 kromozom bölgesindeki) dominant bir gen nedeniyle ortaya çıkar.
bu genin ne olduğu tam olarak bilinmemekle beraber trozin hidroksilaz geni ile aynı bölgede olduğu biliniyor.
Araştırmalar manik depresif gene sahip 3 kişiden 2’sinde bu hastalığın görüldüğünü gösteriyor. Ayrıca manik depresyona neden olan mutasyonun yenilenme riski de değerlendiriliyor.
Bu hastalık iki kutuplu (manik faz+depresyon) veya tek kutuplu (sadece depresyon) olarak görülebilir.

Kaynak; : [James J. Nora, F. Clarke Fraser] [MEDICAL GENETICS, third edition, Lea&Febiger 1989]

DİABETUS MELLİTUS

Bu hastalık insülin bağımlı diabetus mellitus (IDDM) ve insülin bağımsız diabetus mellitus olmak üzere ikiye ayrılır.(bilgi için; [István Raskó and C. Stephan Downes] [GENES IN MEDICINE, Chapmen&Hall 1995] [p: 173-280])


İnsülin Bağımlı Diabetus Mellitus (NIDDM)

Bu hastalık insülin eksikliği nedeniyle ortaya çıkar. Güney Avrupa ve İskandinavya’da en sık rastlanır (%0,05 oranında) Asya’da ise daha az görülür. Fakat her toplumda görülebilir.
Bu hastalık bir otoimmün hastalıktır. Ana patolojik özellik pankreasın insülin üreten B hücrelerinin seçici imhasıdır.

İnsülin Bağımsız Diabetus Mellitus (NIDDM)
NIDDM veya Tip II. Olaark adlandırılır. Aslında 65 yaş üzeri kişilerde görülür. Fakat Tip I diabet genç hastaları da etkiler.
Sulfanyl reseptör mutasyonu sonucu (ABCC8, SUR 1) NIDDM’ye katkıda bulunur.(4) Sulfanylured ATP duyarlı potasyum kanalları üzerinde potasyum iletkenliğini dizginler. Sulfonylurea reseptörü bu kanalların bir parçasıdır. Sulfonylurea insülin salgısını stümmile eder. Bu nedenle NIDDM’nin tedavisinde kullanılır.
Ayrıca ABCC 8 polymorfizimi NIDDM için bir genetik faktör olabilir. Splice bölgesi mutasyonu ve inframe (çerçeveli) delesyonlar ABCC 8 geninde yer alabilir ve kalıtılabilir.

Glukokinaz geni (kromozom 7 üzerinde yer alır) de bu hastalık ile ilgilidir. (Fig. 2-3) Sadece pankreasın b hücrelerinde ve karaciğer hücrelerinde exprese olur. Glukoz metabolizmasında anahtar görevi vardır.



Fig. 2-3. Glukokinaz geni (“GENES IN MEDICINE, Chapmen&Hall”dan alınmıştır)

Diğer bir mutasyon ise mitokondriel DNA’da gerçekleşen 10,4 kb’lık bir delesyondur. Normal mitokondriel DNA 16,5 kb iken mutan alanı, 6,1 kb dir.

3. MİTOKONDRİYEL MUTASYONLAR

Mitokondride halkasal DNA molekülü bulunur. (mt DNA) (Fig. 3-1). Örneğin oksidatif fosforilizasyonda gerekli 100 polipeptitten onüçü buradaki genlerle kodlanır. (Ayrıca 2 tane r RNA ve 22 tane tRNA mtDNA tarafından kodlanır) mt DNA sadece anne tarafından kalıtılır.(1) Bu durum mitokondrila hastalıkların yorumlanmasında kolaylık sağlar. Mt.DNA’da mutasyon olma oranı yüksektir. Bu nedenle mitokondriyel bozukluklara bağlı olarak insanlarda hastalıklar görülür. (örneğin oksidatif fosforilizasyondaki bozukluklar)



Fig. 3-1. Mitokondriyel DNA (“GENES IN MEDICINE, Chapmen&Hall”dan alınmıştır)

Mitokondriyal mutasyonlar enerji tüketimi çok olan dokularda etkili olurlar ve hasatlığa neden olurlar.


A-) Leber heredity Optik Nöropati:

Bu ender hastalık 1/50000 oranında maternal kalıtımla ortaya çıkar. Bu hastalık baskın olarak erkeklerde görülür. X’e bağlı genlerde mitokondrial hasar olarak ortaya çıkar.
NADH dehidrogenaz birimlerini kodlayan genlerde 2 tane notka mutasyonu sonucu hastalık oluşur. Körlüğe neden olru. Elektron transport sistemi enziminde ölçülebilen düşüşe neden olur.

B-) Kearn’s-Sayre Sendromu:

Bir nöromuskular hastalıktır. Zayıf göz ve göz kapağı hareketi, kısa boyluluk, sağırlık ve geç ergenlik gibi karakteristik özellikleri vardır.
Burada genellikle büyük mt DNA delesyonu (1-7 kb) vardır. Bu da çeşitli proteinleri sentezleme yeteneğini harap etmeye yeterlidir. Delesyon haricinde büyük duplikasyonlar (8-10 kb’lık) bu hastalığa neden olabilir.
Bu mutasyonlar yaşla birlikte daha sık görülmeye başlar.
Bu mutasyonlar tüm mitokondrial genomlarda bulunmaz ve değişir. Kasta karakteristik olarak çok bulunur.
Kardiomyopathi, parkinson, Huntingson ve Alzheimer hastalıkları diğer mitokondrial hastalıklardır. Bunlar maternal kalıtım göstermezler. Fakat mutant mitokondrium akümülasyonu nedeniyle kalıtılması olası olabilir.

4. KROMOZOM BOZUKLUKLARI

İnsan genomu diploittir ve 22 çift otozomal, 2 çift de cinsiyet kromozomlarından oluşur. Bu kromozomlardaki herhangi bir kayıp, artış veya anormal yerleşim Kromozomal anormalliklere (hastalıklara) yol açar. Kromozomal bozukluklu çocuk doğma olasığı %0,6’dır.
En sık görülen kromozomal bozukluk trisomi 21’dir. (Kromozom 21’den 3 tane bulunur) Down Sendrom’lu olguların %95’inden trisomi 21 sorumludur. 700 canlı doğumda 1 trisomi 21 görülmektedir.
Başlıca kromozomal bozukluklar:
Monozomi
Turner Sendromu (XO)
Trisomi (2n+1)
Klinefelter Sendromu (XXY)
Down Sendromu
A-) TRİSOMİ (2n+1)
Bir kromozomal dengesizliktir. Anormalliğe ya da ölüme yol açar. Pek çok yaşayan trisomikler vardır.

Trosomikler kısır değildir (üretkendir) Mayoz bölünme sırasında bir trisomik hücre mikroskop altında incelenirse trisomic kromozomların 3’lu grup oluşturduğu görülür. Halbuki diğer kromozomlar sıradan çiftler oluştururlar.
Trisomi 21 (Down Sendromu)

%0,15 olasılıkla (yaşayan doğumlarda) görülür. Down Sendromlu pek çok durum trisomi 21 nedenlidir. Anne veya babadan birinin 21. kromozomunun ayrılmaması durumunda karşılaşılır.

Burada ailede anoploidi geçmişi yoktur. Down Sendromu vakalarından bazıları da (nadir olarak) transkokasyonlar sonucu oluşabilir.

5. SOMATİK HÜCRE GEN BOZUKLUKLARI
Somatik hücrelere ait gen mutasyonları tümörigenezisde önemlidir. Kanserler somatik hücrelerde olan mutasyona bağlı genetik hasatlıkalrdır. Bu mutasyonlarda kalıtsal geçiş olmaz. Ancak mutasyona uğramış hücrenin bölünmesi ve çoğalması ile kalıtım olur.
Kanser hücrelerinde morfolojik ve davranışsal anormallikler mevcuttur. Daha az stoplazma içerirler ve genellikle anoploid, kromozom hasarlı ya da translokasyonlu hücrelerdir. Bazı translokasyonlar, monozomilre ve trizomiler belirli tümör tipleridir.
Tümör oluşumu somatik mutasyonlar ya da DNA tamirindeki eksiklikler sonucu ortaya çıkar. 200 çeşitten fazla tümör tanınmaktadır.

Sonuç olarak; Bu bozukluk mutant genlerin gösterdiği gerçeği bir kere daha haykırmak gerekirse;doğada keşfedilen tüm mutasyonların organizma üzerinde mutlaka bozucu bir etkisi vardır.Bu yazımızda bunları kaynaklarıyla net olarak görebildik.Zararsız hiçbir mutasyon yoktur.

Diğer kaynaklar:

[Thomas Efferth] [Adenosine triphosphete – binding cassette transporter genes in ageing and age relateol discases / Non insulin dependent diabetes mellitus] (www.sciencedirect.com /mutations and discases relationship, DNA)
[Anthony J.F Griffith, William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller, Richard C. Lewontin] [MODERN GENETİC ANALYSİS] [p:243-246]